Bhataramedia.com – Sebagian besar obat antikanker yang ada saat ini menargetkan DNA atau protein pada sel tumor. Namun, penemuan baru oleh ilmuwan University of California, Berkeley, memperkenalkan satu set baru dari target yang potensial: perantara RNA antara DNA dan protein.
RNA ini, yang disebut messenger RNA, adalah cetak biru untuk membuat protein. Messenger RNA dibuat di dalam nukleus dan dikirim keluar ke dalam sitoplasma sel untuk berhubungan dengan mesin pembuat protein, ribosom. Kebanyakan ilmuwan berasumsi bahwa molekul mRNA ini, selain memiliki urutan yang unik, dengan beberapa karakteristik yang membedakan, juga dapat berfungsi sebagai sasaran untuk obat yang ditargetkan.
Jamie Cate, profesor biologi molekuler dan sel UC Berkeley dan telah menemukan bahwa subset kecil mRNA membawa tag yang unik. Tag RNA pendek ini terikata pada protein, eIF3 (faktor inisiasi eukariotik 3), yang mengatur penerjemahan di ribosom, sehingga membuat situs pengikatan menjadi target yang menjanjikan.
“Kami telah menemukan cara baru bahwa sel-sel manusia mengendalikan ekspresi gen kanker, pada langkah dimana gen diterjemahkan menjadi protein. Penelitian ini berpotensi menargetkan mRNA dimana tag tersebut berikatan dengan eIF3,” kata Cate.
“Ini adalah target baru untuk dicoba dengan molekul kecil yang dapat mengganggu atau menstabilkan interaksi ini sedemikian rupa, sehingga kita dapat mengontrol bagaimana sel-sel tumbuh,” lanjut dia, seperti dilansir University of California – Berkeley (06/04/2015).
Tag mRNA (kurang dari 500 pada lebih dari 10.000 mRNA didalam sel) tampaknya menjadi istimewa mengingat mereka membawa informasi mengenai protein tertentu, yang tingkatnya di dalam sel harus seimbang. Sehingga tidak berujung pada proses seperti pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan berpotensi menyebabkan kanker.
Anehnya, sementara beberapa tag menghidupkan terjemahan mRNA menjadi protein, yang lain mematikannya.
“Hasil baru kami menunjukkan bahwa sejumlah gen kunci penyebab kanker, gen yang dalam keadaan normal menjaga sel-sel di bawah kontrol, di cek terlebih dahulu sebelum protein dibuat. “Langkah kontrol baru yang sebelumnya tidak pernah diketahu ini, dapat menjadi target besar untuk obat antikanker baru,” kata Cate.
“Di sisi lain, tag yang mengaktifkan translasi, mengaktifkan gen yang menyebabkan kanker bila terlalu banyak protein dibuat. Proses ini juga dapat menjadi sasaran obat antikanker baru yang menghalangi langkah aktivasi,” katanya.
Hasil penelitian baru ini akan dilaporkan tanggal 6 April di jurnal Nature. Cate memberi arahan kepada Center for RNA Systems Biology untuk mengembangkan alat baru yang mempelajari RNA, sekelompok molekul yang semakin diakui sebagai regulator kunci dari sel.
mRNA, “pembawa pesan” antara DNA dan ribosom
Sementara gen kita berada di dalam inti sel, mesin untuk membuat protein berada di dalam sitoplasma, dan mRNA adalah pembawa pesan di antara keduanya. Semua DNA dari gen ditranskripsi menjadi RNA, setelah potongan nonfungsional dipotong untuk menghasilkan mRNA. mRNA kemudian dikirim keluar dari nukleus menuju sitoplasma. Ribosom membaca urutan asam nukleat di dalam mRNA dan mengeluarkan urutan asam amino (suatu protein).
“Jika sesuatu berjalan tidak semestinya pada kemampuan sel untuk mengetahui kapan dan di mana untuk memulai sintesis protein, Anda berisiko terkena kanker, karena Anda dapat mengalami sintesis protein yang tidak terkendali,” kata Cate. “Protein akan aktif ketika seharusnya tidak aktif, sehingga akan merangsang sel-sel secara berlebihan.”
Protein eIF3 merupakan salah satu komponen dari kompleks inisiasi dan terdiri dari 13 subunit protein. Protein ini telah dikenal mengatur terjemahan dari mRNA menjadi protein. Overekspresi dari eIF3 juga terkait dengan kanker payudara, prostat dan esofagus.
“Saya pikir eIF3 mampu mendorong beberapa fungsi karena terdiri dari kompleks protein yang besar. Penelitian ini benar-benar menyoroti bahwa protein tersebut adalah regulator utama di dalam penerjemahan bukan sekadar faktor perancah.”
Lee memusatkan perhatian pada mRNA yang mengikat eIF3, dan menemukan cara untuk mengambilnya dari 10.000 mRNA di dalam sel manusia yang khas. Dia kemudian mengurutkan seluruh set dan mencari situs pengikatan eIF3. Dia menemukan 479 mRNA (sekitar 3 persen dari mRNA di dalam sel) mengikat eIF3 dan banyak dari mereka tampaknya berbagi peran yang sama di dalam sel.
“Ketika kita melihat fungsi biologis mRNA tersebut, kami melihat bahwa ada tekanan pada proses-proses yang menjadi terdisregulasi pada kanker,” kata Lee. Proses-proses ini melibatkan siklus sel, sitoskeleton, dan kematian sel terprogram (apoptosis), seiring dengan pertumbuhan sel dan diferensiasi.
“Secara terapeutik, seseorang dapat diskrining untuk peningkatan ekspresi eIF3 di dalam jaringan kanker dan kemudian menargetkan jalur yang diregulasi eIF3,” katanya.
Lee sebenarnya menunjukkan bahwa dia dapat men-tweak mRNA dari dua gen yang terkait kanker (keduanya mengontrol pertumbuhan sel) untuk menghentikan sel-sel menjadi invasif.
“Kami menunjukkan bahwa kami dapat meredam pertumbuhan invasif dengan memanipulasi interaksi ini, jadi jelas hal ini membuka pintu untuk terapi antikanker yang dapat menargetkan daerah-daerah pengikatan RNA,” kata Cate.
Penelitian ini didanai oleh hibah dari NIH’s National Institute of General Medical Sciences untuk Center for RNA Systems Biology.
“Tujuan dari sistem biologi adalah untuk memetakan seluruh jaringan biologis, seperti gen dan mekanisme pengaturannya, untuk lebih memahami bagaimana jaringan-jaringan kompleks tersebut berfungsi dan dapat menyebabkan penyakit,” kata Peter Preusch, kepala cabang biofisika dari NIGMS.
“Pusat penelitian ini menggunakan teknologi mutakhir untuk menginterogasi banyak struktur dan fungsi RNA pada satu waktu, sehingga membantu mengumpulkan komponen regulasi RNA,” kata Peter.
